Практические рекомендации по лечению больных с нейроэндокринными опухолями (НЭО) желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы
1. ПЕРВИЧНОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ
1.1. Диагноз устанавливается на основании гистологического исследования, материал для которого получен при гастроскопии, фиброколоноскопии, трепан-биопсии любых доступных очагов поражения, либо операционной биопсии.
Обязательным является иммуногистохимическое исследование с исследованием экспрессии общих маркеров нейроэндокринной (синаптофизин, хромогранин А) и экзокринной дифференцировки (протоковый маркер цитокератин 19, эпителиально-мембранный антиген, муцины). Для продуцирующих опухолей определяются специфические маркеры: гастрин, инсулин, глюкагон, кальцитонин и др., а также эктопичесике гормоны (АКТГ, гормон роста, нейротензин и др.). В ряде случаев возможно определение экспрессии соматостатина.
Степень злокачественности НЭО базируется на определении в опухоли индексов митотической и пролиферативной активности.
1.2. Обследование включает в себя сбор анамнеза и физикальный осмотр, клинический и биохимический анализы крови с исследованием уровня хромогранина А, серотонина, нейронспецифической энолазы, кальцитонина. Оптимально определение уровня 5-ГИУК мочи. Инструментальные методы включают в себя фиброколоноскопию, гастроскопию, УЗИ (оптимально КТ) органов брюшной полости и малого таза, рентгенографию (оптимально КТ) органов грудной клетки.
1.3. Стадирование производится на основании TNM классификации (7 изд. 2010).
2. ЛЕЧЕНИЕ ЛОКАЛИЗОВАННЫХ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА
Основным методом лечения локализованных опухолей является операция. Адьювантная терапия изучается.
3. РАСПРОСТРАНЕННЫЙ ОПУХОЛЕВЫЙ ПРОЦЕСС И РЕЦИДИВЫ
Хирургический метод лечения используется для уменьшения опухолевой массы (циторедуктивные операции), что особенно актуально для гормонопродуцирующих опухолей, и может использоваться последовательно либо совместно с лекарственной терапией. При некупирующихся эндокринных симптомах могут использоваться циторедуктивные операции
Другие циторедуктивные методы: радиочастотная абляция, эмболизация и химиоэмболизация метастазов печени. При этом у большинства больных удается достичь значи-тельного уменьшения проявлений карциноидного синдрома.
Лекарственная терапия (химиотерапия, таргетная терапия, биотерапия) является стандартом для злокачественных эндокринных опухолей поджелудочной железы и низкодифференцированных НЭО других локализаций (частота ответов 30-50%).
Биотерапия аналогами соматостатина и а-интерферонами эффективна в отношении ассоциированных клинических синдромов, обусловленных гиперпродукцией и секрецией гормонов (карциноидный синдром, синдром гипогликемии, синдром Золлингера-Эллисона и др.), обладает доказанной эффективностью у 60% пациентов. Комбинация аналогов соматостатина и а-интерферонов показала эффективность у пациентов, резистентных к другим препаратам.
Алгоритм выбора лечения зависит от типа опухоли и ориентирован на классификации ВОЗ и рекомендации Европейского общества по изучению НЭО (ENETS). В настоящее время ENETS предложено делить НЭО ЖКТ и ПЖ по степени их злокачественности (Grade) на 3 основные группы-G I, G2, G3.
Таблица №1.
Классификация ENETS для НЭО ЖКТ
| Градация | Митотический индекс (10 ПЗБУ)* | Кi-67(%) |
| NET G1 | <2 | ≤2 |
| NET G2 | 2-20 | 3-20 |
| NET G3 | >20 | >20 |
* ПЗБУ: поле зрения при большом увеличении = 2мм2, не менее 40 полей, оцененных в областях наибольшей митотической плотности.
Таблица №2.
Классификации ВОЗ для НЭО ЖКТ и поджелудочной железы
| Градация | Митотический индекс (10 ПЗБУ)* |
| Высокодифференцированные эндокринные опухоли (WDET). | Нейроэндокринные опухоли (NEТ) Grade 1 |
| Высокодифференцированные эндокринные карциномы (WDEC). | Grade 2 |
| Низкодифференцированные эндокринные карциномы (мелко/ крупноклеточные карциномы) (РDEC). | Нейроэндокринные карциномы (NEС) Grade 3 |
| Смешанные экзо-эндокринные карциномы (МЕЕС). | Смешанные аденонейроэндокринные карциномы (МАNЕС). |
| Опухолеподобные образования (ТLL) | Гиперпластические и предопухолевые процессы |
Соответственно в группы G1-G2 входят высокодифференцированные НЭО ЖКТ и поджелудочной железы (NEТ), а в группу G3 – низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы (NEC).
Таблица №3.
Режимы лекарственной терапии
| Схема терапии | Препарат | Доза | Путь
введения | Дни приема | Длительность
цикла, дни | Количество
циклов |
| Октреотид | Октреотид | 150 -300 мкг | п/к | ежедневно | длительно | до прогрессирования |
| октреотид-ЛАР | октреотид-ЛАР | 20-30 мг | в/м | 1 | 28 | до прогрессирования |
| α-интерфероны | α-интерфероны | 3 млн.МЕ | подкожно | 3 раза в неделю | длительно | до прогрессирования |
| EP | Этопозид | 120 мг/м2 | в/в, 60 мин | 1-3 | 21 | 6 |
| Цисплатин | 75 мг/м2 | в/в, 90 мин | 1 | 21 | 6 | |
| EC | Карбоплатин | AUC 5 | в/в, 60 мин | 1 | 21 | 6 |
| Этопозид | 120 мг/м2 | в/в, 60 мин | 1-3 | 21 | 6 | |
| TX | Темозоломид | 150мг/м2 | внутрь | 1-5 | 21 | 6 |
| Капецитабин | 2000 мг/м2 | внутрь | 1-14 | 21 | 6 | |
| ± Бевацизумаб | 7,5 мг/кг | в/в 30 мин | 1 | 21 | 6 | |
| DF | Доксорубицин | 50 мг/м2 | в/в 30 мин | 1 | 21 | 6 |
| 5-фторурацил | 300 мг/м2 | в/в, 24 часа | 1-4 | 21 | 6 | |
| XELOX | Оксалиплатин | 120 мг/м2 | в/в, 180 мин | 1 | 21 | 6 |
| Капецитабин 21 6 | 2000 мг/м2 | внутрь | 1-14 | 21 | 6 | |
| Эверолимус | Эверолимус | 10 мг | внутрь | ежедневно | длительно | до прогрессирования |
| Сунитиниб | Сунитиниб | 37,5 мг | внутрь | 1-28 | 42 | до прогрессирования |
| Бевацизумаб | Бевацизумаб | 7,5 мг/кг | в/в, 30 мин | 1 | 21 | до прогрессирования |
| Ланреотид Аутожель | Соматулин Аутожель | 120 мг | п/к | 1 | 28 | до прогрессирования |
5. АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ НЕЙРОЭНДОКРИННЫМИ ОПУХОЛЯМИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА
5.1. Алгоритм диагностики и лечения больных НЭО ЖКТ
5.2. Алгоритм выбора лекарственной терапии при НЭО ЖКТ
