Нейроэндокринные опухоли (НЭО) - гетерогенная группа новообразований, происходящих из эндокринного эпителия эктодермы [4], который представлен в различных органах и тканях человека (легкие, гипофиз, поджелудочная железа, печень и т.д.). Для данного типа опухолей важное значение в клинической карти­не играет не только наличие опухоли как объемного образования, но и её воздей­ствие на различные системы организма путем секреции биологически активных веществ - аминов и полипептидов, обладающих функцией гормонов. В настоя­щее время в установлении нейроэндокринного происхождения опухоли ведущую роль играет иммуногистохимическая характеристика (нейрон-специфическая энолаза, хромогранин А, синаптофизин) и обнаружение в клетках специфичес­ких продуктов секреции. Ввиду различной функциональной активности данных опухолей (могут быть функционально активными и неактивными), различии в естественной истории их роста и возможностях их лечения по последней мор­фофункциональной классификации ВОЗ выделяют следующие группы НЭО [8].

1. Высокодифференцированные НЭО (доброкачественные или низкой. степе­ни злокачественности).

2. Низкодифференцированные (мелкоклеточные) карциномы.

3. Смешанные экзокринно-эндокринные карциномы.

Первая группа характеризуется низким пролиферативным потенциалом, спо­собностью секретировать разнообразные биологически активные вещества и низ­кой чувствительностью к химиотерапии. К данной группе могут быть отнесены:

- карциноиды (К) различного происхождения (эмбриогенетически развиваю­щиеся в производных передней, средней и задней кишки),

- опухоли из хромаффинных клеток (феохромоцитома),

- медуллярная карцинома щитовидной железы.

Вторая группа представлена высокозлокачественными опухолями с высоким пролиферативным потенциалом, чувствительными к химиотерапии и лучевой терапии. К этой группе может быть отнесен мелкоклеточный рак лёгкого (МЛР).

Для третьей группы характерно наличие клеток как с экзокринной, так и с эндокринной секреторной функцией. К ней относятся различные опухоли под­желудочной железы (ОПЖ); исключение составляют карциноиды. Чувствитель­ность к химиотерапии у данного типа опухолей умеренная [8].

Учитывая системное воздействие опухоли на организм, при лечении НЭО не­обходимо обращать особое внимание на лечение симптомов заболевания, так как одной из основных целей терапии любой диссеминированной опухоли явля­ется увеличение продолжительности качественной жизни.

Ввиду чрезвычайной схожести терапевтических подходов к лечению НЭО в каж­дой из указанных групп целесообразно рассмотреть терапию наиболее часто встре­чающихся представителей данного типа неоплазий, а также симптоматической те­рапии ряда паранеопластических синдромов и дистантных проявлений НЭО.

Противоопухолевое лечение Высокодифференцированные НЭО

Карциноиды

Учитывая в целом индолентное течение данной опу­холи (хотя в некоторых случаях возможно и достаточно агрессивное её поведение), хирургический подход в на­стоящее время остаётся основным даже при распростра­ненных формах НЭО. Всем пациентам, у которых воз­можно удаление опухоли, необходимо проводить опе­рацию [7, 8]. В данном случае циторедуктивные вмеша­тельства позволяют, наряду с контролем симптомов и по­вышением качества жизни, увеличить длительность ре­миссии и улучшить прогноз [8].

Отдельно необходимо остановиться на лечении пора­жений печени при карциноидах. Это связано с высокой частотой метастатического поражения данного органа и резким ухудшением прогноза у этой группы больных.

Эмболизация и химиоэмболизация метастазов, радиочас­тотная абляция и криодеструкция, как в сочетании с сис­темной терапией, так и без таковой, показали свою целе­сообразность в некоторых исследованиях. По данным, обобщенным GA Kaltsas [8], локальные методы воздействия на метастазы в печени позволяют достичь регресса карциноида в 35-80 % случаев, при этом контроль симпто­мов достигается у 50-100 % больных, причем, даже в тех случаях, когда опухоль полностью не удалена.

Дистанционная лучевая терапия, с учетом низкой пролиферативной активности неоплазий данной группы, оказалась неэффективной [8].

Наряду с локальными методами воздействия на опу­холь, безусловный приоритет в лечении диссеминиро­ванного карциноида остаётся за системной терапией. На протяжении последних 20 лет активно изучалась эффек­тивность  цитостатиков и их комбинаций. Результаты этих исследований приведены в табл. 1.

Таблица 1. 

Активность цитостатиков в лечении нейроэндокринных опухолей [1, 6–9, 12]

Препарат	Частота объективного ответа (%)
	Карциноид	НЭО поджелудочной железы	Мелкоклеточный рак
Монотерапия
Доксорубицин	21	20	25
Фторурацил	26
Дакарбазин	16-29	9
Препараты платины	7	9	63
Алкилирующие агенты (циклофосфамид, ифосфамид)	9	10	22-57
Этопозид	5	6	82
Стрептозотоцин	30	36-54	Нет данных
Винкаалкалоиды	Нет данных	Нет данных	26-40
Таксаны	0-11		22-45
Иринотекан	0-11		50
Топотекан			39-75
Гемцитабин			27
Полихимиотерапия
Стз+F	3-40	45-68	Нет данных
Стз+C	26
Стз+A	40	20-69
Интерферон-альфа + F	7	14
Д+F	11
CCNU+F	17	40
Д+эпирубицин+ F	10	26,7
F+A+P	10	20
Стз+C+F	22
Стз+C+F+A	30
Стз+A + интерферон-альфа	10-30
ЕР	0	14	62–63
Топ+ Е	Нет данных		14-55
ЕР + Тр			50
ЕР, чередующийся с Топ+Тр			77 (62-89)
Р+Топ			77 (39-94)
ЕР + Г			72,2 (56,5–85,0)
Рс+Тр+Н			71
ЕР, чередующийся с Топ			64 (48-79)
ЕР+К			77-84
Топ+Тр			28-77

Сокращения: А – доксорубицин, Е – этопозид, Стз – стрептозотоцин, Р – цисплатин, Рс – карбоплатин, Тр – паклитаксел, Топ – топотекан, Н – ифосфамид, F – фторурацил, Д – дакарбазин, К – иринотекан, С – циклофосфамид, Г – гемцитабин.

Как видно из приведенной таблицы, эффективность монотерапии колеблется в пределах 0-30%. Однако и полихимиотерапия не показала никаких преимуществ перед ней. Необходимо отметить, что недостаточная чув­ствительность к химиотерапии характерна для большин­ства НЭО высокой степени дифференцировки. Лишь при лечении некоторых опухолей этой группы полихимио­терапия позволяет достичь удовлетворительных резуль­татов. Так, стандартом лечения крупноклеточного ней­роэндокринного рака лёгкого являются схемы на основе препаратов платины [8].

С введением в клиническую практику аналогов соматостатина и интерферонов началась новая эра в лече­нии карциноида. Активность данных препаратов пред­ставлена в табл. 2. В рандомизированных исследовани­ях, показано, что биотерапия позволяет увеличить как выживаемось больных, так и качество их жизни, посколь­ку позволяет контролировать симптомы заболевания практически у всех пациентов [8].

Достаточно высокая клиническая эффективность био­терапии по сравнению с химиотерапией объясняется двояким механизмом действия: с одной стороны, блоки­рованием активности веществ, продуцируемых опухолью, что позволяет контролировать симптомы заболевания, с другой стороны, активацией апоптоза (аналогами соматостатина) и повышением активности bcl-2 (производ­ными интерферона), что обеспечивает туморостатичес­кий эффект [7].

Преимущество комбинации соматостатина и интерферона-альфа перед монотерапией этими препаратами изучалось во многих исследованиях. В первых работах по изучению комбинации данных препаратов были по­лучены многообещающие результаты. Однако в после­дующих рандомизированных исследованиях они не под­твердились. Интересно отметить, что, несмотря на отсут­ствие различий в показателях выживаемости, контроля за симптомами заболевания и противоопухолевой эф­фективности, в исследовании L. Kolby и соавт. [10] пока­зано снижение риска прогрессирования опухоли при применении комбинации интерферона и соматостатина. Учитывая гораздо менее выгодный профиль токсич­ности интерферона, необходимость более частого вве­дения препарата (еженедельно для пегелированного ин­терферона и 1 раз в месяц для пролонгированных форм аналогов соматостатина) и отсутствие перекрёстной ре­зистентности между указанными лекарственными сред­ствами, интерферон остается препаратом выбора для второй линии терапии карциноида.

Таким образом, при карциноиде стандартом терапии является применение соматостатина 200-400 мг/сут или его аналогов, например, лартреотида аутогеля 120 мг ежемесячно, соматостатина-ЛАР 30-60 мг 1 раз в 3-4 нед. Для интерферона оптимальной дозой является 3-9 млн. МЕ ежедневно или через день или (в случае пегелиро- ванных форм) 90-100 мкг в неделю [8].

Низкая противоопухолевая активность всех вышепе­речисленных препаратов стимулировала поиск путей повышения её эффективности. Но ни комбинированная химиотерапия, ни иммунотерапия, ни химиоиммуноте­рапия не улучшили результаты лечения [7]. Повышение доз биотерапевтических агентов, хотя и позволяло улуч­шить контроль симптомов, но не реализовалось в увели­чении выживаемости или частоты регрессов опухоли [8].

Многообещающие результаты предоставляет систем­ная лучевая терапия выскодифференцированных НЭО. Использование радиоиодина при опухолях щитовидной железы привело к созданию нескольких препаратов, ме­ханизм действия которых основан на захвате опухолью вещества, меченного радиоактивным изотопом. Эффек­тивность данных препаратов представлена в табл. 3.

Активно изучающиеся в настоящее время ингибитоары сигнальной трансдукции показали свою активность в лечении карциноида. В исследованиях, представленных на ASCO в 2005 г., M. Kulke и соавт. [11] и I. Duran и соавт. [5] показали противоопухолевую активность SU11248-поливалентного ингибитора EGFR, c-kit и PDGF и темзиролимуса - ингибитора mTOR. Перспективным также представляется изучение препарата соматостатина, конъюгированного с доксорубицином, однако результатов клинических исследований этого препарата нет [8].

Таблица 2 

Препарат	Объективный ответ (%)/симптоматический эффект
	Карциноид	НЭО поджелудочной железы
Интерферон-альфа	0-22/50-80	0-50/70
Октреотид	0-16/60-90	0-17/70
Ланреотид	0-8/40-90	Нет данных
Интерферон-альфа + октреатид	0/100
Интерферон-альфа + гамма	0/50

Относясь к высокодифференцированным опухолям, медуллярный рак щитовидной железы обладает теми же особенностями, что и другие представители этой груп­пы. Хирургический метод является основным не только при первичной опухоли, но и при местном рецидиве за­болевания. Как и при карциноиде, эффективность моно­терапии колеблется от 0 до 30%. Преимущество при этом отдается терапии с использованием доксорубицина. Хи­миотерапия не приводит к увеличению выживаемости, однако, позволяет у отдельных больных получить дли­тельные ремиссии. Системная лучевая терапия с исполь­зованием метайодбензилгуанидина (табл. 3) обладает гораздо большей эффективностью, позволяя достичь клинически значимых результатов (регресс или стаби­лизация опухоли, контроль симптомов) у большинства пролеченных больных [8].

Хромаффинные опухоли

Данный тип НЭО имеет некоторое сходство с опухо­лями нервной ткани, такими как нейробластома, в связи с чем имеются различия в терапии представителей дан­ной группы. Чрезвычайно важным аспектом терапии яв­ляется симптоматическое лечение сопутствующих сим­птомов. Вся другая терапия должна проводиться в соче­тании с использованием подобных препаратов [8].

Хирургический метод лечения является основным даже при диссеминированном процессе. Циторедуктив- ные операции позволяют не только достичь лучшего кон­троля за симптомами заболевания, но и в ряде случаев увеличивают эффективность последующего системного лечения.

Схожесть опухоли с нейробластомой привела к по­пытке применения химиотерапии, такой как CVD (цик- лофосфамид, винкристин и дакарбазан). В обзоре, пред­ставленном G.A. Kaltas и соавт. [8], приведены результаты нескольких исследований по оценке эффективности этой комбинации. И, хотя количество наблюдений крайне не­значительно, можно говорить об умеренной противоопу­холевой активности (около 50%) и высоком значении лечения по контролю симптомов заболевания.

Значимое место в лечении также занимает системная лучевая терапия (табл. 3) с использованием препарата метайодбензилгуанидина (¹³¹1-M1BG) [8].

2.   Низкодифференцированные и недифференцированные опухоли

Мелкоклеточный рак

К данному типу относятся высокоагрессивные, интен­сивно пролиферирующие опухоли. Для них проявления самой опухоли выходят на первое место в клинической картине, хотя отдаленные симптомы также встречаются довольно часто. Важной характеристикой этих опухолей является раннее метастазирование, высокая частота по­ражения головного мозга. Большинство из данных забо­леваний высокочувствительны к химиотерапии. Наибо­лее ярким представителем данной группы опухолей яв­ляется мелкоклеточный рак лёгкого. Основные принци­пы его терапии могут быть распространены и на другие локализации низкодифференцированных и недиффе­ренцированных НЭО, в том числе с неясной первичной локализацией очага [8, 12].

Многочисленные клинические исследования, прове­денные после внедрения в практику препаратов плати­ны, позволили выбрать комбинированную терапию на основе этих препаратов стандартом лечения. Метаана­лиз, обобщивший 18-летний опыт применения этих ком­бинаций [3], показал не только высокий уровень объек­тивных ответов, но и явные преимущества в выживаемо­сти больных. Изучение новых цитостатиков и их комби­наций со стандартной химиотерапией в настоящее вре­мя не показали значимых преимуществ по сравнению с существующим лечением. В настоящее время активно ведётся поиск новых схем терапии. Большие надежды возлагаются на использование такого препарата, как иринотекан.

Как и при многих других онкологических заболева­ниях, при мелкоклеточном раке изучался путь интенси­фикации лечения больных. В исследованиях, обобщен­ных Tjan-Heijnen и соавт. в 2002 г., а затем Ardizzoni и со­авт. в 2003 г., рассматривались следующие аспекты ин­тенсификации терапии: 1) повышение интенсивности дозы - уменьшение продолжительности интервалов меж­ду циклами; 2) повышение дозы препаратов - высокодозная терапия с поддержкой стволовыми клетками и 3) уве­личение количества циклов; 4) комбинация этих подхо­дов. Было показано, что определяющим для увеличения показателей выживаемости является количество циклов химиотерапии (6 лучше, чем 3; выживаемость увеличива­ется на 3 мес). Исследования по повышению интенсивно­сти дозы были противоречивы. Учитывая токсичность высокодозных режимов и отсутствие достоверной разни­цы в отдаленных результатах лечения, эта химиотерапия не рекомендуется для лечения подобных заболеваний [6]. В настоящее время данный подход остаётся сугубо экспе­риментальным и его дальнейшие перспективы неясны.

Отдельную задачу представляет собой терапия мета­статического поражения головного мозга при мелкокле­точной НЭО. Анатомо-физиологические особенности головного мозга, такие как ограниченный объем про­странства внутри черепной коробки, наличие гематоэнцефалического барьера и многочисленных функцио­нально и жизненно важных зон, обусловливают резкое ухудшение прогноза пациентов и ставят лечение этих поражений первоочередной задачей. В случае наличия единичных удалимых поражений хирургический подход целесообразен и желателен. При множественном пора­жении головного мозга возможна неполная циторедук­ция с последующей лучевой терапией или/и химиотера­пией [6]. Несмотря на то, что при метастатическом пора­жении значительно повышается проницаемость гематоэнцефалического барьера для цитостатиков [13], по на­шему мнению, предпочтительнее использовать препара­ты, проникающие через него ( ломустин, темозоламид, тениопозид). Особо следует подчеркнуть важность про­филактического облучения головного мозга при полном регрессе опухоли, поскольку, по результатам метаанали­за нескольких рандомизированных исследований, такой подход продлевает жизнь больных [15].

Дистанционная лучевая терапия занимает важное ме­сто в лечении низкодифференцированных и недиффе­ренцированных НЭО в отличие от высокодифференци­рованных,. При диссеминированном процессе её можно проводить как на зоны остаточной опухоли, так и на ме­тастазы, особенно в головном мозге. Достаточно широ­кое распространение получило сочетание химиотерапии с лучевой терапией, когда после нескольких циклов ле­карственного лечения проводятся сеансы облучения, после чего химиотерапия возобновляется.

3.   Смешанные экзокринно-эндокринные карциномы

НЭО поджелудочной железы

Как и при других НЭО, локальные методы играют важ­ную роль в лечении данного типа опухолей, так как циторедуктивные операции и химиоэмболизация позволя­ют достичь удовлетворительных результатов лечения [8]. Химиотерапия позволяет у большинства больных конт­ролировать симптомы заболевания, при этом у полови­ны из них наблюдается регресс опухоли (табл.1). Наибо­лее приоритетными режимами являются комбинации стрептозотоцина или любого производного нитрозомочевины с доксорубицином или фторпиримидинами. Био­терапия с использованием аналогов соматостатина так­же эффективна у данной группы больных и в целом ис­пользуется как стандарт терапии [8] наряду с примене­нием симптоматического лечения, речь о котором пой­дет ниже.