Регистрация

Современные подходы лекарственного лечения генерализованных форм нейроэндокринных опухолей. Симптоматическая терапия синдромов при нейроэндокринных неоплазиях

10 коментариев
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т.6, № 4 – 2005 

ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова, Санкт-Петербург
Р.В. Орлова, А.В. Новик

Нейроэндокринные опухоли представляют собой гетерогенную группу заболеваний, что требует дифференцированного подхода к их лечению.

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) - гетерогенная группа новообразований, происходящих из эндокринного эпителия эктодермы [4], который представлен в различных органах и тканях человека (легкие, гипофиз, поджелудочная железа, печень и т.д.). Для данного типа опухолей важное значение в клинической карти­не играет не только наличие опухоли как объемного образования, но и её воздей­ствие на различные системы организма путем секреции биологически активных веществ - аминов и полипептидов, обладающих функцией гормонов. В настоя­щее время в установлении нейроэндокринного происхождения опухоли ведущую роль играет иммуногистохимическая характеристика (нейрон-специфическая энолаза, хромогранин А, синаптофизин) и обнаружение в клетках специфичес­ких продуктов секреции. Ввиду различной функциональной активности данных опухолей (могут быть функционально активными и неактивными), различии в естественной истории их роста и возможностях их лечения по последней мор­фофункциональной классификации ВОЗ выделяют следующие группы НЭО [8].


1. Высокодифференцированные НЭО (доброкачественные или низкой. степе­ни злокачественности).

2. Низкодифференцированные (мелкоклеточные) карциномы.

3. Смешанные экзокринно-эндокринные карциномы.


Первая группа характеризуется низким пролиферативным потенциалом, спо­собностью секретировать разнообразные биологически активные вещества и низ­кой чувствительностью к химиотерапии. К данной группе могут быть отнесены:

- карциноиды (К) различного происхождения (эмбриогенетически развиваю­щиеся в производных передней, средней и задней кишки),

- опухоли из хромаффинных клеток (феохромоцитома),

- медуллярная карцинома щитовидной железы.


Вторая группа представлена высокозлокачественными опухолями с высоким пролиферативным потенциалом, чувствительными к химиотерапии и лучевой терапии. К этой группе может быть отнесен мелкоклеточный рак лёгкого (МЛР).

Для третьей группы характерно наличие клеток как с экзокринной, так и с эндокринной секреторной функцией. К ней относятся различные опухоли под­желудочной железы (ОПЖ); исключение составляют карциноиды. Чувствитель­ность к химиотерапии у данного типа опухолей умеренная [8].


Учитывая системное воздействие опухоли на организм, при лечении НЭО не­обходимо обращать особое внимание на лечение симптомов заболевания, так как одной из основных целей терапии любой диссеминированной опухоли явля­ется увеличение продолжительности качественной жизни.


Ввиду чрезвычайной схожести терапевтических подходов к лечению НЭО в каж­дой из указанных групп целесообразно рассмотреть терапию наиболее часто встре­чающихся представителей данного типа неоплазий, а также симптоматической те­рапии ряда паранеопластических синдромов и дистантных проявлений НЭО.


Противоопухолевое лечение Высокодифференцированные НЭО

Карциноиды

Учитывая в целом индолентное течение данной опу­холи (хотя в некоторых случаях возможно и достаточно агрессивное её поведение), хирургический подход в на­стоящее время остаётся основным даже при распростра­ненных формах НЭО. Всем пациентам, у которых воз­можно удаление опухоли, необходимо проводить опе­рацию [7, 8]. В данном случае циторедуктивные вмеша­тельства позволяют, наряду с контролем симптомов и по­вышением качества жизни, увеличить длительность ре­миссии и улучшить прогноз [8].


Отдельно необходимо остановиться на лечении пора­жений печени при карциноидах. Это связано с высокой частотой метастатического поражения данного органа и резким ухудшением прогноза у этой группы больных.


Эмболизация и химиоэмболизация метастазов, радиочас­тотная абляция и криодеструкция, как в сочетании с сис­темной терапией, так и без таковой, показали свою целе­сообразность в некоторых исследованиях. По данным, обобщенным GA Kaltsas [8], локальные методы воздействия на метастазы в печени позволяют достичь регресса карциноида в 35-80 % случаев, при этом контроль симпто­мов достигается у 50-100 % больных, причем, даже в тех случаях, когда опухоль полностью не удалена.


Дистанционная лучевая терапия, с учетом низкой пролиферативной активности неоплазий данной группы, оказалась неэффективной [8].


Наряду с локальными методами воздействия на опу­холь, безусловный приоритет в лечении диссеминиро­ванного карциноида остаётся за системной терапией. На протяжении последних 20 лет активно изучалась эффек­тивность  цитостатиков и их комбинаций. Результаты этих исследований приведены в табл. 1.


Таблица 1. 

Активность цитостатиков в лечении нейроэндокринных опухолей [1, 6–9, 12]

Препарат Частота объективного ответа (%)
Карциноид НЭО поджелудочной железы Мелкоклеточный рак
Монотерапия
Доксорубицин 21 20 25
Фторурацил 26
Дакарбазин 16-29 9
Препараты платины 7 9 63
Алкилирующие агенты (циклофосфамид, ифосфамид) 9 10 22-57
Этопозид 5 6 82
Стрептозотоцин 30 36-54 Нет данных
Винкаалкалоиды Нет данных Нет данных 26-40
Таксаны 0-11 22-45
Иринотекан 0-11 50
Топотекан 39-75
Гемцитабин 27
Полихимиотерапия
Стз+F 3-40 45-68 Нет данных
Стз+C 26
Стз+A 40 20-69
Интерферон-альфа + F 7 14
Д+F 11
CCNU+F 17 40
Д+эпирубицин+ F 10 26,7
F+A+P 10 20
Стз+C+F 22
Стз+C+F+A 30
Стз+A + интерферон-альфа 10-30
ЕР 0 14 62–63
Топ+ Е Нет данных 14-55
ЕР + Тр 50
ЕР, чередующийся с Топ+Тр 77 (62-89)
Р+Топ 77 (39-94)
ЕР + Г 72,2 (56,5–85,0)
Рс+Тр+Н 71
ЕР, чередующийся с Топ 64 (48-79)
ЕР+К 77-84
Топ+Тр 28-77

Сокращения: А – доксорубицин, Е – этопозид, Стз – стрептозотоцин, Р – цисплатин, Рс – карбоплатин, Тр – паклитаксел, Топ – топотекан, Н – ифосфамид, F – фторурацил, Д – дакарбазин, К – иринотекан, С – циклофосфамид, Г – гемцитабин.


Как видно из приведенной таблицы, эффективность монотерапии колеблется в пределах 0-30%. Однако и полихимиотерапия не показала никаких преимуществ перед ней. Необходимо отметить, что недостаточная чув­ствительность к химиотерапии характерна для большин­ства НЭО высокой степени дифференцировки. Лишь при лечении некоторых опухолей этой группы полихимио­терапия позволяет достичь удовлетворительных резуль­татов. Так, стандартом лечения крупноклеточного ней­роэндокринного рака лёгкого являются схемы на основе препаратов платины [8].


С введением в клиническую практику аналогов соматостатина и интерферонов началась новая эра в лече­нии карциноида. Активность данных препаратов пред­ставлена в табл. 2. В рандомизированных исследовани­ях, показано, что биотерапия позволяет увеличить как выживаемось больных, так и качество их жизни, посколь­ку позволяет контролировать симптомы заболевания практически у всех пациентов [8].


Достаточно высокая клиническая эффективность био­терапии по сравнению с химиотерапией объясняется двояким механизмом действия: с одной стороны, блоки­рованием активности веществ, продуцируемых опухолью, что позволяет контролировать симптомы заболевания, с другой стороны, активацией апоптоза (аналогами соматостатина) и повышением активности bcl-2 (производ­ными интерферона), что обеспечивает туморостатичес­кий эффект [7].


К сожалению, исследования первых препаратов этой группы, таких как соматостатин, показали возможность развития резистентности к терапии [8]. В первую очередь это связывают с изменением функционирования рецеп­торов соматостатина в опухолевых клетках. В целом, по­вышение доз препарата не приводит к преодолению это­го эффекта. Данное явление наблюдается в среднем че­рез 12 мес от начала терапии, что безусловно требует её изменения. Другим недостатком соматостатина является быстрое выведение его из организма, что приводит к необходимости введения препарата 3 и более раз в день. В настоящее время созданы аналоги более длительного действия, такие как лартреотид и SOM-230. Их использо­вание позволяет применить большие дозы препарата при более редком его введении, что дает возможность пре­одолевать или предотвращать резистентность к терапии [8]. Рандомизированные исследования показали отсут­ствие различий между указанными лекарствами и соматостатином по эффективности, что делает данную тера­пию наиболее привлекательной в настоящее время [14].


Преимущество комбинации соматостатина и интерферона-альфа перед монотерапией этими препаратами изучалось во многих исследованиях. В первых работах по изучению комбинации данных препаратов были по­лучены многообещающие результаты. Однако в после­дующих рандомизированных исследованиях они не под­твердились. Интересно отметить, что, несмотря на отсут­ствие различий в показателях выживаемости, контроля за симптомами заболевания и противоопухолевой эф­фективности, в исследовании L. Kolby и соавт. [10] пока­зано снижение риска прогрессирования опухоли при применении комбинации интерферона и соматостатина. Учитывая гораздо менее выгодный профиль токсич­ности интерферона, необходимость более частого вве­дения препарата (еженедельно для пегелированного ин­терферона и 1 раз в месяц для пролонгированных форм аналогов соматостатина) и отсутствие перекрёстной ре­зистентности между указанными лекарственными сред­ствами, интерферон остается препаратом выбора для второй линии терапии карциноида.


Таким образом, при карциноиде стандартом терапии является применение соматостатина 200-400 мг/сут или его аналогов, например, лартреотида аутогеля 120 мг ежемесячно, соматостатина-ЛАР 30-60 мг 1 раз в 3-4 нед. Для интерферона оптимальной дозой является 3-9 млн. МЕ ежедневно или через день или (в случае пегелиро- ванных форм) 90-100 мкг в неделю [8].


Низкая противоопухолевая активность всех вышепе­речисленных препаратов стимулировала поиск путей повышения её эффективности. Но ни комбинированная химиотерапия, ни иммунотерапия, ни химиоиммуноте­рапия не улучшили результаты лечения [7]. Повышение доз биотерапевтических агентов, хотя и позволяло улуч­шить контроль симптомов, но не реализовалось в увели­чении выживаемости или частоты регрессов опухоли [8].

Многообещающие результаты предоставляет систем­ная лучевая терапия выскодифференцированных НЭО. Использование радиоиодина при опухолях щитовидной железы привело к созданию нескольких препаратов, ме­ханизм действия которых основан на захвате опухолью вещества, меченного радиоактивным изотопом. Эффек­тивность данных препаратов представлена в табл. 3.

Активно изучающиеся в настоящее время ингибитоары сигнальной трансдукции показали свою активность в лечении карциноида. В исследованиях, представленных на ASCO в 2005 г., M. Kulke и соавт. [11] и I. Duran и соавт. [5] показали противоопухолевую активность SU11248-поливалентного ингибитора EGFR, c-kit и PDGF и темзиролимуса - ингибитора mTOR. Перспективным также представляется изучение препарата соматостатина, конъюгированного с доксорубицином, однако результатов клинических исследований этого препарата нет [8].


Таблица 2 
Эффективность биотерапии при нейроэндокринных опухолях
Препарат Объективный ответ (%)/симптоматический эффект
Карциноид НЭО поджелудочной железы
Интерферон-альфа 0-22/50-80 0-50/70
Октреотид 0-16/60-90 0-17/70
Ланреотид 0-8/40-90 Нет данных
Интерферон-альфа + октреатид 0/100
Интерферон-альфа + гамма 0/50

Таблица 3 
Эффективность системной лучевой терапии у больных НЭО [8]
ПрепаратОбъективный ответ (%)/симптоматический эффект
Карциноид, НЭО поджелудочной железыРЩЖ
131I-MIBG 1524
111In Октреотид27Не исследовалось
90Y Октреотид23
90Y лартреотид 20
[177Lu-DOTA Tyr3]-октреатид29

Медуллярная опухоль щитовидной железы

Относясь к высокодифференцированным опухолям, медуллярный рак щитовидной железы обладает теми же особенностями, что и другие представители этой груп­пы. Хирургический метод является основным не только при первичной опухоли, но и при местном рецидиве за­болевания. Как и при карциноиде, эффективность моно­терапии колеблется от 0 до 30%. Преимущество при этом отдается терапии с использованием доксорубицина. Хи­миотерапия не приводит к увеличению выживаемости, однако, позволяет у отдельных больных получить дли­тельные ремиссии. Системная лучевая терапия с исполь­зованием метайодбензилгуанидина (табл. 3) обладает гораздо большей эффективностью, позволяя достичь клинически значимых результатов (регресс или стаби­лизация опухоли, контроль симптомов) у большинства пролеченных больных [8].

Хромаффинные опухоли

Данный тип НЭО имеет некоторое сходство с опухо­лями нервной ткани, такими как нейробластома, в связи с чем имеются различия в терапии представителей дан­ной группы. Чрезвычайно важным аспектом терапии яв­ляется симптоматическое лечение сопутствующих сим­птомов. Вся другая терапия должна проводиться в соче­тании с использованием подобных препаратов [8].


Хирургический метод лечения является основным даже при диссеминированном процессе. Циторедуктив- ные операции позволяют не только достичь лучшего кон­троля за симптомами заболевания, но и в ряде случаев увеличивают эффективность последующего системного лечения.


Схожесть опухоли с нейробластомой привела к по­пытке применения химиотерапии, такой как CVD (цик- лофосфамид, винкристин и дакарбазан). В обзоре, пред­ставленном G.A. Kaltas и соавт. [8], приведены результаты нескольких исследований по оценке эффективности этой комбинации. И, хотя количество наблюдений крайне не­значительно, можно говорить об умеренной противоопу­холевой активности (около 50%) и высоком значении лечения по контролю симптомов заболевания.


Значимое место в лечении также занимает системная лучевая терапия (табл. 3) с использованием препарата метайодбензилгуанидина (1311-M1BG) [8].


2.   Низкодифференцированные и недифференцированные опухоли


Мелкоклеточный рак

К данному типу относятся высокоагрессивные, интен­сивно пролиферирующие опухоли. Для них проявления самой опухоли выходят на первое место в клинической картине, хотя отдаленные симптомы также встречаются довольно часто. Важной характеристикой этих опухолей является раннее метастазирование, высокая частота по­ражения головного мозга. Большинство из данных забо­леваний высокочувствительны к химиотерапии. Наибо­лее ярким представителем данной группы опухолей яв­ляется мелкоклеточный рак лёгкого. Основные принци­пы его терапии могут быть распространены и на другие локализации низкодифференцированных и недиффе­ренцированных НЭО, в том числе с неясной первичной локализацией очага [8, 12].


Многочисленные клинические исследования, прове­денные после внедрения в практику препаратов плати­ны, позволили выбрать комбинированную терапию на основе этих препаратов стандартом лечения. Метаана­лиз, обобщивший 18-летний опыт применения этих ком­бинаций [3], показал не только высокий уровень объек­тивных ответов, но и явные преимущества в выживаемо­сти больных. Изучение новых цитостатиков и их комби­наций со стандартной химиотерапией в настоящее вре­мя не показали значимых преимуществ по сравнению с существующим лечением. В настоящее время активно ведётся поиск новых схем терапии. Большие надежды возлагаются на использование такого препарата, как иринотекан.


Как и при многих других онкологических заболева­ниях, при мелкоклеточном раке изучался путь интенси­фикации лечения больных. В исследованиях, обобщен­ных Tjan-Heijnen и соавт. в 2002 г., а затем Ardizzoni и со­авт. в 2003 г., рассматривались следующие аспекты ин­тенсификации терапии: 1) повышение интенсивности дозы - уменьшение продолжительности интервалов меж­ду циклами; 2) повышение дозы препаратов - высокодозная терапия с поддержкой стволовыми клетками и 3) уве­личение количества циклов; 4) комбинация этих подхо­дов. Было показано, что определяющим для увеличения показателей выживаемости является количество циклов химиотерапии (6 лучше, чем 3; выживаемость увеличива­ется на 3 мес). Исследования по повышению интенсивно­сти дозы были противоречивы. Учитывая токсичность высокодозных режимов и отсутствие достоверной разни­цы в отдаленных результатах лечения, эта химиотерапия не рекомендуется для лечения подобных заболеваний [6]. В настоящее время данный подход остаётся сугубо экспе­риментальным и его дальнейшие перспективы неясны.


Отдельную задачу представляет собой терапия мета­статического поражения головного мозга при мелкокле­точной НЭО. Анатомо-физиологические особенности головного мозга, такие как ограниченный объем про­странства внутри черепной коробки, наличие гематоэнцефалического барьера и многочисленных функцио­нально и жизненно важных зон, обусловливают резкое ухудшение прогноза пациентов и ставят лечение этих поражений первоочередной задачей. В случае наличия единичных удалимых поражений хирургический подход целесообразен и желателен. При множественном пора­жении головного мозга возможна неполная циторедук­ция с последующей лучевой терапией или/и химиотера­пией [6]. Несмотря на то, что при метастатическом пора­жении значительно повышается проницаемость гематоэнцефалического барьера для цитостатиков [13], по на­шему мнению, предпочтительнее использовать препара­ты, проникающие через него ( ломустин, темозоламид, тениопозид). Особо следует подчеркнуть важность про­филактического облучения головного мозга при полном регрессе опухоли, поскольку, по результатам метаанали­за нескольких рандомизированных исследований, такой подход продлевает жизнь больных [15].


Дистанционная лучевая терапия занимает важное ме­сто в лечении низкодифференцированных и недиффе­ренцированных НЭО в отличие от высокодифференци­рованных,. При диссеминированном процессе её можно проводить как на зоны остаточной опухоли, так и на ме­тастазы, особенно в головном мозге. Достаточно широ­кое распространение получило сочетание химиотерапии с лучевой терапией, когда после нескольких циклов ле­карственного лечения проводятся сеансы облучения, после чего химиотерапия возобновляется.

3.   Смешанные экзокринно-эндокринные карциномы

НЭО поджелудочной железы

Как и при других НЭО, локальные методы играют важ­ную роль в лечении данного типа опухолей, так как циторедуктивные операции и химиоэмболизация позволя­ют достичь удовлетворительных результатов лечения [8]. Химиотерапия позволяет у большинства больных конт­ролировать симптомы заболевания, при этом у полови­ны из них наблюдается регресс опухоли (табл.1). Наибо­лее приоритетными режимами являются комбинации стрептозотоцина или любого производного нитрозомочевины с доксорубицином или фторпиримидинами. Био­терапия с использованием аналогов соматостатина так­же эффективна у данной группы больных и в целом ис­пользуется как стандарт терапии [8] наряду с примене­нием симптоматического лечения, речь о котором пой­дет ниже.


Симптоматическое лечение

Паранеопластические синдромы

Паранеопластические синдромы - симптомокомплексы, возникающие под воздействием опухоли вследствие ряда причин [2]:

-    продукции опухолью биологически активных ве­ществ (по этому признаку НЭО делятся на гормонально­активные и неактивные),

-    снижения уровня существующих веществ, что при­водит к возникновению патологических симптомов,

-    ответа организма пациента на наличие опухолево­го процесса.


В табл. 4 представлены некоторые из указанных сим­птомов [2, 8], ассоциированных с НЭО, и их лечение. Основной терапией для всех указанных состояний явля­ется лечение первичной опухоли, которое позволяет ус­пешно контролировать симптомы заболевания.

Таблица 3 
Эффективность системной лучевой терапии у больных НЭО [8]

Синдром Опухоль Симптомы Лечение (в дополнение к терапии первичной опухоли)
Синдром эктопической продукции АКТГ (синдром Кушинга) Мелкоклеточный рак Миопатия, слабость, снижение мышечной массы, гиперпигментация, гипокалиемия Кетоконазол 400–1200 мг/сут Метирапон 500–4000 мг/сут Аминоглютотемил 500–2000 мг/сут
Митотан 4–12 мг/сут
Сандостатин 300–1500 мкг/сут
Диарея Карциноид (в составе карциноидного синдрома), VIP-ома Карциноид (в составе карциноидного синдрома), VIP-ома Лоперамид. Глюкокортикоиды (для VIP-омы)
Артериальная гипертензия Феохромоцитома Повышение АД, плохо контролирующееся обычными антигипертензивными препаратами Альфа-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов
Синдром Золлингера - Эллисона Гастринома Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки Ингибиторы протонной помпы (омепразол) и антагонисты Н2- гистаминовых рецепторов (циметидин, ранитидин)
Синдром неадекватной продукции АДГ Рак лёгкого Гипонатриемия, слабость, анорексия, головные боли, незначительные нарушения памяти, слабость, судороги. В тяжелых случаях - ратстройство сознания до комы Ограничение жидкости при Na<130 мкмоль/л до 500 мл/сут, демеклоциклин 600-1200 мг/сут за 2-3 приёма
Синдром гипогликемии Инсулинома Потливость, тремор, слабость, нарушение зрения, ощущение голода, дисфазия, парестезии в углах рта, тревога, страх. В тяжелых случаях - гипогликемическая кома Введение глюкозы, диазоксид 50-300 мг/сут, возможно использование верапамила, глюкокортикоидов
Белок-теряющая энтеропатия Различные НЭО Снижение уровня белков в плазме, редко периферические отеки Ограничение в диете жиров, переливание белковых препаратов
Кахексия Различные НЭО Снижение массы тела, анорексия, тошнота Мегейс в высоких дозах (360-480 мг/сут)
Нефротический синдром Различные НЭО Отеки, протеинурия, артериальная гипертензия Петлевые диуретики
Генерализованный мланоз Меланома, АКТГ- продуцирующие опухоли Диффузная серо-коричневая пигментация
Паранеопластический кератоз Плоскоклеточный рак пищевода, лёгкие. Голова и шея Псориазоподобный кератоз конечностей
Erythema gyratum repens Лёгкое, молочная железа, гастроинтестинальные Эритема с шелушением и зудом
Necrolytic migratory erythema Глюкагонома Циркулярные и спиральные волдыри, эритема с эрозиями на лице, животе, конечностях
Приливы Карциноиды (в составе карциноидного синдрома), медуллярный рак щитовидной железы Периодическое покраснение головы и шеи Диета с исключением привоцирующих высвобождение гистамина веществ, например острых, цитрусовых и т.д.
Поражение сердечно-сосудистой системы Карциноид (в составе карциноидного синдрома) Аритмии, сердечная недостаточность Диуретики
Поражение ЦНС: энцефаломиелит паранеопластическая дегенерация мозжечка лимбический энцефалит Герминогенные опухоли Мелкоклеточный рак лёгкого Симптомы зависят от уровня поражения Специального лечения не существует вазоактивные препараты (кавинтон, эуфиллин)
Поражение сетчатки Мелкоклеточный рак лёгкого, меланома Светобоязнь, скотомы, понижение цветового и ночного зрения. Снижение остроты зрения Глюкокортикоиды
Поражение периферических нервов: моторная нейропатия сенсорная нейропатия сенсомоторная нейропатия Мелкоклеточный рак (моторная или сенсомоторная), лимфопролифератив- ные заболевания (сенсорная) Нарушение чувствительности, атаксия, снижение рефлексов Нет эффективного лечения
Нейромышечные поражения: миастения Лимберта- Итона дерматомиозит полимиозит Мелкоклеточный рак лёгкого Слабость и повышенная мышечная утомляемость, изменения при миографии, повышение мышечной КФК Кортикостероиды, иммуносупрессивные агенты, Диаминопиридин, монотерапия или в сочетании с пиридостигмином


2.   Заключение

Обобщая вышесказанное, необходимо отметить следующее

1. НЭО являются гетерогенной группой опухолей, характеризующихся как местным воздействием объема опухоли, так и отдаленным воздействием её на организм.

2. В лечении высокодифференцированных опухолей и смешанных экзо-эндокринных опухолей ведущая роль принадлежит локальным методам лечения. Биотерапия с применением аналогов соматостатина и интерферона позволяет контролировать симптомы большинства гормонально-активных НЭО и является стандартом лечения этой группы опухолей.

3. Химиотерапия с препаратами платины является стандартом при лечении низкодифференцированных и недифференцированных НЭО.

8.png

Литература

1.  Ansell S. M., Pitot H. C., Burch P. A et al. J.A Phase II study of high-dose paclitaxel in patients with advanced neuroendocrine tumors // Cancer -2001. - Vol. 91 (8). - P. 1543-1548.

2.  Arnold SM, Patchell R., LowyAM, Foon KA Paraneoplastic Syndromes // Cancer: Principles and Practice of Oncology. 6th edition. - 2001.- Chapter 47.

3.  Berghmans T, Paesmans M., Mascaux C. et al. A meta-analysis of the role of etoposide (VP16) and cisplatin (CDDP) in small cell lung cancer (SCLC) with a methodology assessment // Europ. Cancer. - 1999. - Vol. 35 (suppl. 4).

4.  Berman J.J. Tumor classification: molecular analysis meets Aristotle // BMC Cancer. - 2004. - Vol. 4 (10).

5.  Duran I., Le L, Saltman D, KortmanskyJ. et al. A phase II trial of temsirolimus in metastatic neuroendocrine carcinomas (NECs) // ASCO. - 2005. - Abstr. 3096.

6.  Hansen H. Small Cell Lung Cancer // European Society for Medical Oncology 5x5x5 course «Lung cancer and thoracic tumors». - St. Peterburg, 2005. - P. 11-22.

7.  Jensen R.T. and Doherty JM. Carcinoid Tumors and the Carcinoid Syndrome // Cancer: Principles and Practice of Onco­logy on CD-ROM.-6 edition. - 2000. - Chapter 38.6.

8.  Kaltsas GA, Besser GM, Grossman AB. The Diagnosis and Medical Management of Advanced Neuroendocrine Tumors // Endocrin. Rev. - 2004. - Vol. 25 (3). - P. 458-511.

9.  Kegel T, Grothe W, Jordan K. et al. Paclitaxel, carboplatin and etoposid (TCE) in the treatment of advanced neuroendo­crine tumours // ASCO. - 2005. - Abstr. 4263.

10.         Kolby L., Persson G., Franzen S., Ahren B. Randomized clinical trial of the effect of interferon alpha on survival in patients with disseminated midgut carcinoid tumours // Brit. J. Surg. - 2003. - Vol. 90 (6). - P. 687-693.

11.         Kulke M., Janes J.H., Meropol N.J. et al. A phase 2 study to evaluate the efficacy and safety of SU11248 in patients (pts) with unresectable neuroendocrine tumors (NETs) // J. Clin. Oncol. - 2005. - Abstr. 4008.

12.        Miranda F.T, Singel DR, Hainsworth J.D. et al. Paclitaxel/carboplatin/etoposide (PCE) therapy for advanced poorly differenti­ated neuroendocrine (PDNE) carcinoma: A Minnie Pearl Cancer Research Network phase II trial // ASCO. - 2005. - Abstr. 4058.

13.        MurrenJ, Glatstein E, Pass HI. Small Cell Lung Cancer // Cancer: Principles and Practice of Oncology on CD-ROM. - 6th edition. - 2000. - Chapter 31.3.

14.         O’Toole D, DucreuxM., Bommelaer G. et al. Treatment of carcinoid syndrome: a prospective crossover evaluation of lan- reotide versus octreotide in terms of efficacy, patient acceptability, and tolerance // Cancer. - 2000. - Vol. 88 (4). - P. 770-776.

15.         The Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative Group. Cranial irradiation for preventing brain metastases of small cell lung cancer in patients in complete remission (Cochrane Review) // The Cochrane Library, Issue. - Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd., 2000.

Поступила в редакцию 14.11.2005 г.

123

Все мероприятия