Регистрация

Эпидемиология и биология нейроэндокринных опухолей

10 коментариев
ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ • Т.6, № 4 – 2005 

ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург
Е.Н. Имянитов

Термин «нейроэндокринные опухоли» объединяет гетерогенную группу совершенно разных новообразований, происходящих из клеток с одноименным названием. Нейроэндокринные клетки могут выделять те же вещества, что и нейроны, но, в отличие от последних, они участвуют не в топической, а в паракринной регуляции органов и тканей.

Термин «нейроэндокринные опухоли» объединяет гетерогенную группу совер­шенно разных новообразований, происходящих из клеток с одноименным на­званием. Само понятие «нейроэндокринная клетка» неоднократно подвергалось переоценке. В частности, в 1969 г. A. Pearse предложил использовать аббревиатуру APUD (amino precursor uptake and decarboxylation) для клеток, способных проду­цировать нейрон-специфические полипептидные гормоны и биогенные амины [11]. Таким образом, нейроэндокринные клетки могут выделять те же вещества, что и нейроны, но, в отличие от последних, они участвуют не в топической, а в паракринной регуляции органов и тканей. Они разбросаны по всему организму и являются важнейшим компонентом поддержания гомеостаза. Нейроэндокрин­ной обычно считается клетка, обладающая следующими характеристиками:


1)  продукция нейротрансмиттеров, нейромодуляторов или нейропептидных гормонов;

2) наличие специфических секреторных гранул, которые высвобождают биоло­гически активные вещества в ответ на действия каких-либо сигналов;

3) отсутствие аксонов и синапсов.


Развитие новых лабораторных технологий значительно упростило идентифи­кацию нейроэндокринных клеток. Одним из наиболее характерных маркеров нейроэндокринных компонентов является хромогранин А [7, 8, 15]. Другим уни­версальным антигеном опухолей данной группы является рецептор CD56; послед­нее свойство легло в основу разработки таргетного иммуноконъюгата ВВ-10901, состоящего из CD56-специфического гуманизированного антитела huN901 и клеточного токсина DM1 [9].

В зависимости от контекста, к нейроэндокринным опухолям относят совершен­но разные группы новообразований. При наиболее узкой трактовке этого термина в основном упоминаются карциноиды и нейроэндокринные опухоли желудочно­кишечного тракта. Эта же категория неоплазий может включать новообразования эндокринных клеток желёз внутренней секреции, в частности медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитому, опухоли гипофиза. К нейроэндокринным опухолям также относят так называемую карциному Меркеля, происходящую из тех клеток кожи, которые обеспечивают тактильную чувствительность. Все пере­численные выше неоплазмы исключительно редки, в отличие от ещё одной опухо­ли с нейроэндокринными свойствами - мелкоклеточного рака лёгкого (МКРЛ). Однако предположение о нейроэндокринном происхождении МКРЛ последнее время стало подвергаться ожесточённой критике [1, 5, 8, 10].

Основные разновидности нейроэндокринных опухолей


Карциноиды представляют наиболее частую группу нейроэндокринных ново­образований. Их встречаемость составляет 1-2 случая на 100 000 человек. Они развиваются из так называемых клеток Кульчицкого. Характерной особенностью карциноидов является продукция серотонина. При высоком уровне серотонина у пациентов наблюдается так называемых карциноидный синдром, характеризую­щийся повышением артериального давления, диареей, сердечными расстройства­ми и т.д. Наиболее часто карциноиды обнаруживаются в лёгких, тонкой кишке и прямой кишке. Встречаемость карциноидов в других органах, в частности в тол­стой кишке, желудке, аппендиксе, яичниках и т.д. заметно ниже [1, 6].


Сходную с карциноидами частоту обнаруживают нейроэндокринные опухо­ли гастропанкреатодуоденальной зоны [2]. Большинство из них располагается непосредственно в поджелудочной железе, в незначительном проценте случаев объектом поражения выступает двенадцатиперстная киш­ка. Примечательно, что нейроэндокринные новообразо­вания поджелудочной железы зачастую характеризуют­ся довольно вялым течением и поэтому не диагностиру­ются. Результаты аутопсий свидетельствуют, что число носителей индолентных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы может достигать 10%. Нейроэн­докринные панкреатокарциномы принято подразделять на функционирующие и нефункционирующие. Функци­онирующие опухоли секретируют биологически актив­ные вещества, что значительно облегчает их диагности­ку. Наиболее характерной опухолью этого класса являет­ся инсулинома, составляющая до 70-75% нейроэндокрин­ных опухолей поджелудочной железы. 20-25% карцином могут представлять гастриномы. Остальные разновидно­сти (VIP-омы, глюкагономы, соматостатиномы и т.д.) встречаются достаточно редко. Секреция того или ино­го гормона не является стабильным параметром опухо­ли: многие неоплазмы могут секретировать несколько биологически активных веществ, причём, по мере про­грессирования опухоли спектр продуцируемых молекул зачастую подвергается изменениям. Нефункционирую­щие неоплазмы могут обнаруживаться на более поздних стадиях, чем функционирующие и характеризуются от­носительно агрессивным течением [1, 6, 7, 12].


Молекулярная генетика спорадических и наследственных нейроэндокринных опухолей


Патогенез нейроэндокринных опухолей, как и других карцином, сопряжён с накоплением соматических мута­ций в онкогенах и антионкогенах. Многие характерные для карцином нарушения, в частности делеции участков хромосом («потери гетерозиготности»), метилирование регуляторных областей генома, аномалии экспрессии генов, обнаруживаются и в новообразованиях нейроэн­докринного происхождения, однако, в последнем случае подавляющая часть известных на сегодняшний день ге­номных дефектов не проявляет какой-либо специфич­ности [8].


Наиболее заметными являются успехи в области иден­тификации генетических детерминант множественных эндокринных неоплазий наследственного характера. Примечательно, что гены, зародышевые мутации в кото­рых были выявлены при изучении семейных раков, иг­рают ключевую роль и в патогенезе спорадических опу­холей; в последнем случае мутация носит не наследствен­ный, а спорадический характер [8].


Носительство герминальной мутации является един­ственным известным фактором, увеличивающим риск нейроэндокринного новообразования. Внешние фак­торы, такие как алкоголь, курение, производственные вредности, не влияют на развитие новообразований данной группы, за исключением мелкоклеточного рака лёгкого [1].


Наибольшую известность получили мутации гена MEN-I, лежащие в основе синдрома множественных эн­докринных неоплазий I типа (MEN-I). Данный синдром характеризуется развитием аденом щитовидной железы, нейроэндокринных карцином гастропанкреатодуоденальной зоны, а также опухолей гипофиза. В случае об­наружения мутации индивидуальный риск поражения паращитовидных желёз составляет около 90%, т.е. в дан­ном случае наблюдается исключительно высокая пенетрантность мутантного гена. Сходная пенетрантность на­блюдается для коллагеном и ангиофибром лица. Другие опухоли, например гастриномы, инсулиномы, пролактиномы, наблюдаются менее чем у половины носителей дефектов гена MEN-I [1].

Ген MEN-I кодирует белок, участвующий в регуляции целостности клеточного генома. Помимо этого, он осу­ществляет координацию транскрипции ряда генов. Сле­дует ещё раз подчеркнуть, что мутации в гене MEN-I вы­являются не только в семейных случаях неоплазий, но и в качестве соматического события в спорадических ней­роэндокринных опухолях. Идентификация носителей MEN-I необходима исключительно для организации мер по ранней диагностике новообразований; профилакти­ческие операции при синдроме множественных эндо­кринных неоплазий первого типа не проводятся [8].


Причиной синдрома множественных эндокринных неоплазий II типа (MEN-II), как правило, является акти­вация гена RET. Необходимо заострить внимание на нео­бычности подобной ситуации: как правило, в основе па­тогенеза наследственных опухолевых синдромов лежит не стимуляция функции онкогена, как в данном случае, а инактивирующее событие, мишенью которого является ген-супрессор. Наиболее характерная черта синдрома MEN-II - частая встречаемость медуллярных карцином щитовидной железы. Так как пенетрантность мутаций RET по отношению к щитовидной железе достигает почти 100%, у носителей дефектного варианта этого гена прак­тикуется профилактическая тиреоидэктомия в раннем детском возрасте. Другой характерной опухолью для RET является феохромоцитома [3]. Помимо гена RET, синд­ром множественных эндокринных неоплазий II типа может инициироваться мутациями в генах VHL, SDHD и SDHB [1].


Мелкоклеточный рак лёгкого


Мелкоклеточный рак лёгкого - наиболее агрессивная форма бронхолегочных карцином, составляющая при­мерно 20% от онкологических заболеваний этого орга­на. МКРЛ характеризуется исключительно злокачествен­ным течением. Менее 5% пациентов с МКРЛ диагности­руются на ещё операбельной стадии заболевания. Мел­коклеточный рак лёгкого характеризуется относитель­ной химиочувствительностью, однако, вскоре после от­вета на назначение цитостатиков обычно развивается фатальный рецидив [14].


Мелкоклеточный рак лёгкого зачастую противопостав­лялся немелкоклеточным гистологическим типам этого заболевания. Помимо агрессивного течения и химиочув­ствительности, для МКРЛ характерны многие черты ней­роэндокринных опухолей, в частности своеобразная форма клеток, напоминающая элементы APUD-системы, а также способность секретировать некоторые биологи­чески активные вещества. В последнее время гипотеза о нейроэндокринном происхождении МКРЛ утратила свою популярность. Многие специалисты считают, что нейро­эндокринные черты МКРЛ являются не сохранёнными признаками исходных нормальных клеток, а, напротив, представляют из себя особенности, приобретённые в ходе опухолевой прогрессии. Весьма вероятно, что в ос­нове всех гистологических типов рака лёгкого (РЛ) ле­жит единый предшественник, так называемая плюрипотентная стволовая клетка эпителия дыхательных путей. Подобная гипотеза вызывают симпатию многих специа­листов, так как действительно, мелкоклеточные и немел­коклеточные формы лёгочных карцином демонстриру­ют намного больше сходства, чем различий [4, 5, 10].


В частности, эпидемиология МКРЛ не отличается от таковой при других гистологических разновидностях РЛ (рис. 1). Основным этиологическим фактором заболева­ния является курение. По-видимому, существенный вклад в формирование онкологического риска вносит также наследственность [4].


Для опухолей лёгкого характерна аутокринная акти­вация множественных сигнальных каскадов (рис. 2). В частности, в большинстве РЛ наблюдается избыточность сигналов, посылаемых рецепторными тирозинкиназами. Например, во многих МКРЛ отмечается повышение экс­прессии онкогена KIT. При этом KIT сохраняет интактную структуру белка, что объясняет неудачи попыток лечения МКРЛ при помощи препарата гливек. Другой характерной особенностью МКРЛ является аутоактива­ция рецепторов, ассоциированных с G-белками. Данные рецепторы имеют весьма необычную структуру: они пе­ресекают клеточную мембрану 7 раз за счёт наличия семи трансмембранных доменов. От мембранных рецепторов сигнал передаётся по так называемому RAS/RAF/mEk/ MAPK-каскаду. Примечательно, что активация упомяну­того каскада может происходить и без вовлечения ре­цепторов, например вследствие мутации в генах семей­ства rAs. В случае мутации, белки RAS теряют способность гидролизовать связанный с ними ГТФ в ГДФ, что сопро­вождается утратой механизма негативной ауторегуляции. Практически во всех РЛ наблюдается инактивация суп­рессорных биохимических каскадов. В частности, нару­шения в работе сигнальных путей, ассоциированных с белками RB1 и р53, приводят к безостановочному деле­нию клетки вследствие потери контроля над клеточным циклом. В МКРЛ инактивация RB1 часто осуществляется непосредственно за счёт делеции гена, что отличает мел­коклеточные раки от немелкоклеточных; в последних утрата функции RB1-каскада достигается за счёт мутаци­онных событий в белках-регуляторах ретинобластомного протеина [4, 9, 13].

Для мелкоклеточных опухолей лёгкого весьма харак­терна амплификация онкогенов семейства MYC, что со­провождается целым спектром биологических эффектов.

9.png

Рис. 1. Этиология опухолей лёгкого. Адаптировано из [4].

10.png
Рис. 2. Сигнальные каскады в опухолях лёгкого. Адаптировано из [4].


МКРЛ активно продуцирует факторы ангиогенеза, что открывает многообещающие перспективы для специфи­ческой антиангиогенной терапии. В большинстве МКРЛ наблюдается активация онкогена BCL-2, с которой свя­зывают угнетение процессов апоптоза в трансформиро­ванных клетках. Практически во всех мелкоклеточных раках лёгкого наблюдается делеция короткого плеча хро­мосомы 3. Патогенетическое значение этого события остаётся неясным, так как в этом сегменте генома распо­ложено несколько генов-супрессоров. В числе кандидатных антионкогенов наиболее часто называют FHIT и бета-рецептор ретиноевой кислоты [13].


И, наконец, большой интерес вызвало обнаружение в опухолях у человека фермента, называемого теломеразой. Данная молекула отвечает за целостность тер­минальных последовательностей ДНК. Дело в том, что при каждом делении клетки концевые участки хромо­сом укорачиваются, что связано с физико-биохимичес­кими особенностями механизмов репликации ДНК. Многие исследователи полагают, что укорочение ДНК лежит в основе так называемого лимита Хэйфлика, т.е. ограничения репликативного потенциала клеток. При­мечательно, что те немногие клетки, которые облада­ют способностью к бесконечному делению, экспрес­сируют теломеразу. Теломераза обладает способностью восстанавливать утраченные при делении фрагменты ДНК, что обеспечивает бессмертие клеточного клона. Примечательно, что теломераза практически не выяв­ляется в нормальных тканях, в то время как большин­ство новообразований, включая мелкоклеточные раки лёгкого, экспрессируют заметные количества этого фермента. Предполагается, что теломераза может ока­заться удачной мишенью для противоопухолевой те­рапии [9, 13].

Работа выполнена при поддержке гранта Прави­тельства Москвы (проект 15/05-Ген-М). Автор благо­дарит канд. биол. наук ЕШ. Кулигину за подготовку ри­сунков для публикации.

Литература

1. Barakat M.T, Meeran K., Bloom SR. Neuroendocrine tumours // Endocrin. Relat. Cancer. - 2004. - Vol. 11. - P. 1-18.

2 Gore RM, Berlin JW, Mehta U.K. et al. GI carcinoid tumours: appearance of the primary and detecting metastases // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol. 19. - P. 245-263.

3. IchiharaM.,Murakumo Y, TakahashiM. RET and neuroendocrine tumors // Cancer Lett. - 2004. - Vol. 204. - P. 197-211.

4. Imyanitov EN, Kuligina ESh, Belogubova E.V. et al. Mechanisms of lung cancer // Drug. Discov. Today: Dis. Mech. - 2005. - Vol. 2. - P. 213-223.

5. Junker K., Wiethege T, Muller KM. Pathology of small-cell lung cancer // J. Cancer. Res. Clin. Oncol. - 2000. - Vol. 126. - P. 361-368.

6. Kaltsas G., Rockall A., Papadogias D. Et al. Recent advances in radiological and radionuclide imaging and therapy of neuroendocrine tumours // Europ. J. Endocrinol. - 2004. - Vol. 151. - P. 15-27.

7. Kulke MH. Neuroendocrine tumours: clinical presentation and management of localized disease // Cancer Treat. Rev. - 2003. - Vol. 29. - P. 363-370.

8. Leotlela PD, Jauch A., Holtgreve-Grez H., Thakker RV. Genetics of neuroendocrine and carcinoid tumours // Endocrin. Relat. Cancer. - 2003. - Vol. 10. - P. 437-450.

9. Murray N, Salgia R., Fossella F.V. Targeted molecules in small cell lung cancer // Semin. Oncol. - 2004. - Vol. 31 (Suppl. 1). - P. 106-111.

10. Otto W.R Lung epithelial stem cells // J. Pathol. - 2002. - Vol. 197. - P. 527-535.

11. Pearse AG. The cytochemistry and ultrastructure of polypeptide hormone-producing cells of the APUD series and the embryologic, physiologic and pathologic implications of the concept // J. Histochem. Cytochem. - 1969. - Vol. 17. - P. 303-313.

12. Rindi G, Bordi C. Highlights of the biology of endocrine tumours of the gut and pancreas // Endocrin. Relat. Cancer. - 2003. - Vol. 10. - P. 427-436.

13. SattlerM., Salgia R Molecular and cellular biology of small cell lung cancer // Semin. Oncol. - 2003. - Vol. 30. - P. 57-71.

14. Simon GR, WagnerH. American College of Chest Physicians. Small cell lung cancer // Chest. - 2003. - Vol. 123 (Suppl. 1). - P. 259-271.

15. Taupenot L, Harper K.L., O'Connor D.T. The chromogranin-secretogranin family // New Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 348. - P. 1134-1149.

Поступила в редакцию 27.11.2005 г.

123
Ильинская Ольга

Ильинская Ольга

31 Октября 2016