Адекватный характер хирургического лечения при условии хорошего локального контроля способен максимально улучшить прогноз течения заболевания и удлинить ремиссию. В то же время, наиболее злокачественная форма нейроэндокринной опухоли легкого - мелкоклеточный рак a priori определяет неблагоприятный прогноз течения заболевания.

Карциноидные опухоли были впервые описаны более 100 лет назад O.Lubarsch [24]  , который на секционном материале обнаружил в дистальном отделе тощей киш­ки множественные подслизистые образования. Впервые термин «karzinoide» был предложен СОберндорфом [29] в 1907 г для описания сходных между собой опухо­лей, морфологически напоминающих аденокарциному, но характеризующихся бо­лее торпидным течением. Карциноидные опухоли могут возникать в различных орга­нах, однако, наиболее часто встречаются в органах ЖКТ, легких и бронхах.

В соответствии с Международной гистологической классификацией ВОЗ карциноиды относят к эндокриноклеточным опухолям (АПУДомам - Amine Precursors Uptake and Decarboxilation).

Биологические особенности карциноидных опухолей

Карциноидные опухоли происходят из клеток диффузной нейроэндокринной системы, возникающей из клеток нервного гребешка в период эмбриогенеза и мигрирующих в различные органы. Клетки этого типа опухолей характеризуются положительной окраской серебром, а также при использовании специфических иммуногистохимических методов окраски на специфические маркеры нейроэн­докринной дифференцировки - нейронспецифическую энолазу [НСЭ], синаптофизин, хромогранин, бомбезин и другие. При исследовании с использованием элек­тронной микроскопии клетки карциноидной опухоли содержат специфические нейросекреторные гранулы, содержащие широкий спектр гормонов и биогенных аминов различной тканевой принадлежности. Наиболее частым и значимым гор­моном, секретируемым клетками карциноидов, является серотонин [5-гидроксит- риптамин] - производное 5-гидрокситриптофана путем декарбоксилирования последнего [21]. Впоследствии серотонин метаболизируется с участием фермента моноаминоксидазы с образованием 5-гидроксииндолуксусной кислоты, выделяе­мой с мочой (определяемый маркер серотониновых кризов). Помимо серотонина, карциноидные опухоли синтезируют широкий спектр гормонов - АКТГ, гистамин, допамин, субстанция Р, нейротензин, простагландины и калликреин [6].

Одним из основных патогномоничных признаков развития карциноидной опухоли является появление развернутой клинической картины карциноидного синдрома - состояния, обусловленного выбросом в кровоток серотонина и дру­гих вазоактивных субстанций с развитием характерной клинической картины: приливы с последовательным изменением цвета кожи от красного до лилового с проливным потоотделением, бронхоспазмом по типу астматического, диареей и возможным развитием сердечной недостаточности по правому типу [37].

Классификация

С учетом предложения E.D.Williams и M.Sanders [46], карциноидные опухоли тра­диционно различаются по отделу первичной кишки, из которой возникла неоплазия. Проксимальный тип опухолей относится к карциноиду легкого, бронхов, же­лудка, поджелудочной железы. Особенностью этого типа карциноидов является от­сутствие или низкая секреторная активность, не сопровождающаяся развернутой картиной карциноидного синдрома. Медио-кишечный тип локализуется в области тонкой и проксимальных отделов толстой кишки, включая аппендикс. Дистально­кишечный тип характеризуется локализацией в дистальных отделах сигмовидной кишки и в прямой кишке. В пределах подгрупп опухоли характеризуются достаточно различным течением, что связано с их гистогенезом и определяет тактику лечения в целом.

С учетом особенностей течения карциноидных опухо­лей различных локализаций в последнее десятилетие про­изошел пересмотр традиционной классификации [5, 20]. Так, типичный карциноид классифицируется как высокодиф­ференцированная нейроэндокринная опухоль. Эти опухо­ли на ультраструктурном уровне характеризуются мелки­ми клетками с выраженным ядром, секреторными гранула­ми. Опухоли этого типа разделяются на пять подтипов: инсулярный, трабекулярный, железистый, недифференциро­ванный и смешанный. Опухоли с более выраженной кле­точной атипией, высокой митотической активностью и очагами некрозов рассматриваются либо как атипичный карциноид, либо как анапластический карциноид. В после­днее время эти опухоли чаще классифицируются как низ­кодифференцированный нейроэндокринный рак.

Эпидемиологические данные

Общемировая статистика свидетельствует, что часто­та встречаемости карциноидов в мире колеблется от 1 до 6 человек на 100 тысяч населения. С учетом торпидности течения можно предположить, что истинная час­тота несколько выше, однако в связи с отсутствием кли­нических проявлений опухоли не диагностируются, либо диагностируются на поздних стадиях, что с учетом слож­ностей морфологической диагностики не позволяет пра­вильно поставить диагноз.

США, по данным канцер-регистра, было отмечено, что среди карциноидных опухолей превалирует карциноид аппендикса, с последующим снижением частоты в порядке убывания: прямая кишка, тонкая кишка, легкие, бронхиаль­ное дерево, желудок и тд. Данные последнего эпидемиоло­гического исследования по программе «Скрининг, Эпиде­миология и Заключительные результаты (SEER) Националь­ного Онкологического института» (1973-1991 гг) показа­ли, что отмечается рост частоты карциноидных опухолей легких и желудка на фоне снижения частоты локализации опухолей в аппендиксе и тонкой кишке [табл. 1].

Карциноидные опухоли легких

Первичный карциноид легкого составляет приблизи­тельно 2% от всех первичных опухолей легкого [18, 40]. Источником опухолевого роста являются нейроэндо­кринные клетки Кульчицкого, локализованные в слизис­той оболочке бронхиального дерева [16, 30]. Эти клетки не имеют ворсинок, характеризуются эозинофильной окраской и имеют цитоплазматические выросты - по современным представлениям они относятся к диффуз­ной нейроэндокринной системе [15]. Однако до сих пор нет четких морфологических доказательств происхож­дения нейроэндокринных опухолей из клеток Кульчиц­кого, что позволяет предположить возможное их проис­хождение из плюрипотентных примитивных стволовых клеток слизистой оболочки бронхиального дерева.

Спектр нейроэндокринных опухолей бронхиального дерева и легких крайне широк (табл.2). Если этот спектр разделить на составляющие по степени злокачественности, то в начале будет доброкачественный типичный карциноид, характеризующийся торпидным течением с образованием локализованных опухолевых узлов, переходящий далее в атипичный карциноид (АК) - инфильтративную опухоль с наличием 1 -2 митозов на поле зрение (при сильном увеличении), плеоморфизм и гиперхромное состояние ядер, дезорганизацию архитектоники ткани опухоли с появлением очагов некроза. Впервые этот тип карциноидной опухоли легкого был описан еще в 1972 г. M.G.Arrigoni и соавт. [3], которые выделили 4 основные особенности этих опухолей. Далее по степени злокачественности следует крупноклеточный нейроэндокринный рак - опухоль, состоящая из крупных, плеоморфных клеток. Крайнее положение в спектре злокачественности занимает мелкоклеточный рак легкого (МКРЛ) [9].

Таблица №1. 

Динамика частоты выявления различных типов карциноидных опухолей в США в период 1950–1991 гг.

Таблица №2. 

Типы карциноидных опухолей легких

Другой попыткой классификации нейроэндокринных опухолей легких является предложение J.R.Benfield и соавт. [11, 30] о разделении опухолей по степени злокачественно­сти на карциномы из клеток Кульчицкого I степени - ти­пичный карциноид (КСС 1), II степени - атипичный карциноид (КСС 2) и III степени - МКРЛ (КСС 3). По мнению ав­торов, такое разделение более четко стратифицирует опу­холи по степени злокачественности и прогнозирует тече­ние некоторых типов карциноидных опухолей [39].

Клиническое течение карциноидных опухолей

Карциноидные опухоли встречаются у пациентов в достаточно широком диапазоне возрастов - от 10 до 83 лет (в среднем 45-55 лет). Согласно данным мета­анализа литературных источников, включавших наблю­дение за 1874 пациентами, более половины (52%) со­ставляют женщины, причем, отсутствует связь заболе­вания с известными факторами развития рака легкого и в первую очередь с курением. Более 60% опухолей имеют центральную локализацию (доступны при бронхоскопии), тогда как менее 30% локализуется в паренхиме легких [22].

Эпидемиологически пациенты с типичным карциноидом легких наиболее часто встречаются на 5-м десятке жизни [38]. В большинстве случаев опухоль имеет цент­ральную локализацию, располагаясь в области корня лег­кого. Зачастую это обусловливает характер манифеста­ции заболевания с развитием рецидивирующей пневмо­нии, непродуктивного кашля, кровохарканья, боли в груд­ной клетке. Другим манифестным проявлением опухо­ли является эктопированный тип какого-либо нейроэн­докринного синдрома. Наиболее частым паранеопластическим проявлением болезни является синдром Кушин­га, составляющий около 1% от всех видов этого заболе­вания [23]. Карциноидный синдром в различных прояв­лениях встречается с частотой около 5% [8, 27, 31]. Этот тип опухоли характеризуется крайне торпидным тече­нием, с низкой частотой выявления метастазов, не пре­вышающей 10-15% [34]. Наиболее частыми зонами лока­лизации вторичных опухолей являются медиастинальные лимфатические узлы, печень, кости, а иногда и мягкие ткани. Наличие регионарных лимфогенных метастазов в сочетании с паранеопластическим синдромом являет­ся стигмой плохого прогноза [18]. Однако в целом 5-лет­няя выживаемость в группе типичного карциноида со­ставляет порядка 90%, а по данным РОНЦ РАМН - 100% [1, 2, 21, 35].

Приблизительно одна треть карциноидных опухолей легких имеет атипичное гистологическое строение, по­этому в англоязычной литературе более часто классифи­цируется как высокодифференцированный нейроэндо­кринный рак легкого - термин, введенный в 1983 г. W.H.Warren и V.E. Gould [42]. Это сделано с целью созда­ния единой номенклатуры с выделением атипичных карциноидов, характеризующихся агрессивным злокаче­ственным течением, в отдельную группу, терминологи­чески отличную от типичных карциноидов. Эти опухо­ли наиболее часто встречаются в более старшей возраст­ной группе - после 60 лет. В отличие от типичного карциноида, атипичные карциноидные опухоли характери­зуются большим размером и чаще локализуются в пери­ферических отделах легочного поля. Эти опухоли отли­чает крайне агрессивное течение, раннее метастазирование в медиастинальные лимфатические узлы, частота которых составляет от 40 до 50% [26]. Такое клиническое течение определяет малоудовлетворительные результа­ты 5-летней выживаемости - от 40 до 60%, и еще более низкие показатели 10 летней выживаемости - менее 40% [8, 10,21, 28]. Согласно данным РОНЦ РАМН, показатель выживаемости в этой группе составляют 43,7% [1].

Симптомы заболевания, как правило, появляются за мно­го лет до диагностики опухоли, причем, у более 30% паци­ентов протекают бессимптомно, а заболевание выявляется случайно при профилактическом обследовании. При цен­тральной локализации поражения симптомы могут напо­минать бронхообструктивный синдром и даже бронхиаль­ную астму. Часто встречается сухой непродуктивный кашель, однако нарастание бронхообструкции может сопровож­даться развитием рецидивирующих пневмоний, ателектаза доли или легкого и даже кровохарканьем.

Паранеопластические синдромы встречаются доста­точно редко. Карциноидный синдром (приливы, этапное изменение окраски кожных покровов, бронхоспазм, ди­арея, схваткообразные боли, карциноидные сердечные пороки и т.д.) встречается приблизительно в 2% случаев. Причем, появление этих симптомов может свидетель­ствовать о появлении отдаленных метастазов опухоли (наиболее часто в печень), либо сопровождать пункционную биопсию опухоли или индукционный наркоз пе­ред хирургическим вмешательством.

Синдром Кушинга также встречается приблизительно в 2% случаев при карциноиде легкого, причем, в случае криптогенного эктопированного синдрома последующее выявление бронхолегочного карциноида составляет око­ло 1% [23].

Лечение карциноидных опухолей легкого

Методом выбора в лечении карциноидных опухолей легких является хирургический. Для типичных карциноидных опухолей операцией выбора является анатомичес­кая резекция в объеме сегментэктомии или лобэктомии с сохранением незаинтересованной паренхимы легкого [12]. Вмешательства такого объема сопровождаются край­не низкой частотой локального рецидива в сочетании с хорошими отдаленными результатами. При центральной локализации опухоли в главном или долевом бронхе воз­можно выполнение резекции бронха (бронхопластичес­кая лобэктомия) с формированием межбронхиального анастомоза. В некоторых случаях, особенно в случае ти­пичного карциноида при условии центральной локали­зации, возможно выполнение бронхотомии с резекцией основания опухоли в пределах здоровых тканей. Такая тактика определяется низкой частотой локального реци­дива опухоли, даже в случаях оставления клеток по ли­нии резекции. Так, по данным AJ.M.Schreurs и соавт. [34] у 4   пациентов с микроскопической резидуальной опухо­лью по линии резекции отмечено длительное безрецидивное выживание - 1, 11, 23 и 24 лет.

На основании опыта торакоабдоминального отделения РОНЦ РАМН можно отметить, что с учетом онкологичес­кой радикальности операцией выбора является лобэктомия с возможным выполнением бронхопластики и формиро­ванием межбронхиального анастомоза. Учитывая, что час­то опухоль обтурирует сегментарный или долевой бронх с ателектазом доли легкого в плевральной полости бывает выраженный спаечный процесс. В этой ситуации опера­ции должны выполняться острым путем с предварительной сосудистой и лимфатической изоляцией, т.е. лимфодиссекция является гармоничным элементом мобилизации комп­лекса, а не отдельным этапом операции [1]. Таким образом, хирургическое лечение бронхолегочного карциноида ос­новано на трех основных принципах:

-     полное удаление опухоли в пределах здоровых тканей;

-    максимальное сохранение не вовлеченной парен­химы легкого;

-     выполнение ипсилатеральной медиастинальной лимфодиссекции.

В случаях атипичного карциноида легких многие авто­ры не считают целесообразным выполнение органосох­ранных операций. Однако эта точка зрения также не мо­жет быть окончательной, учитывая низкую частоту локаль­ного рецидива заболевания, в случае адекватного выпол­нения вмешательства, на фоне высокой частоты систем­ного прогрессирования болезни в виде рецидива в медиастинальных лимфатических узлах и отдаленных метаста­зах (преимущественно при поражении печени) [45].

Обязательным элементом радикального вмешатель­ства при карциноиде легких является выполнение ипсилатеральной медиастинальной лимфодиссекции. Это определяется частотой выявления лимфогенных метаста­зов, которые даже при типичном карциноиде составля­ют от 10 до 15%, возрастая в случаях атипичного карци­ноида до 30- 50% [35, 36]. Учитывая низкую чувствитель­ность опухоли к химио- и лучевой терапии, а также их сочетанию, обязательным условием вмешательства явля­ется выполнение радикальной операции без оставления резидуальной опухоли. Рецидив в регионарных лимфа­тических узлах средостения может быть диагностирован даже спустя годы после первичного лечения [31].

По данным РОНЦ РАМН [1], также отмечена прогнос­тическая значимость состояния внутригрудных лимфати­ческих узлов. При отсутствии метастазов 5-летняя выжи­ваемость пациентов составила 54,5%, тогда как при пора­жении лимфатических узлов - лишь 20%. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости соблюдения принципов онкологического радикализма с обязательным моноблочным удалением медиастинальной клетчатки с регионарными лимфатическими узлами.

Вышеизложенные данные позволяют отметить, что наиболее частым вмешательством при легочном карциноиде является лоб- или билобэктомия. Пневмонэктомия выполняется в связи с техническими особенностями - при центральной локализации атипичного карциноида в сочетании с инвазивным ростом и при поражении бронхопульмональных или медиастинальных лимфати­ческих узлов. Атипичные резекции легкого обычно вы­полняются при периферической локализации типично­го карциноида малого размера (до 2 см) в плащевой зоне паренхимы легкого.

Эндоскопические резекции или фотоабляцию следует рассматривать как симптоматические операции, направ­ленные лишь на купирование местных появлений заболе­вания и не отвечающих требованиям радикализма. Это определяется наличием перибронхиального компонента опухоли (феномен айсберга), и, как следствие, крайне высокую частоту локо-регионарного рецидива болезни [15, 40]. Эндоскопическую резекцию эндобронхиального ком­понента некоторые авторы предлагают выполнять при наличии центрального ателектаза в предоперационном периоде для восстановления вентиляции выключенных отделов легкого перед радикальным лечением [34]. Таким образом, как самостоятельный метод лечения эндобронхиальные резекции используются с паллиативной и сим­птоматической целью у ослабленных пациентов с небольшим сроком прогнозируемой жизни, либо при наличии системной диссеминации процесса.

При наличии клинически значимых появлений карциноидных опухолей, что в случае бронхолегочной локализации бывает крайне редко, проводят лекарственную коррекцию с хорошим симптоматическим эффектом. В случае диареи проводят терапию лоперамидом, препаратами кодеина или вытяжками из опия. В случае развития бронхоспазмов или симптоматической бронхиальной астмы используют бронхолитики, предпочтительно ингаляторы с p-адреномиметиками. 

При развитии развернутой картины карциноидного синдрома (серотониновые кризы) с некоторым эффектом могут применяться антагонисты - парахлорфенилаланин, кетансерин, ципрогептадин, ондансетрон [17]. Однако наиболее эффективным препаратом является аналог соматостатина - октреотид (сандостатин). Этот препарат с высокой эффективностью контролирует симптомы в виде приливов, диареи и астматических приступов, а также при карциноидных опухолях, сопровождающихся синдромом Кушинга [17]. Октреотид может использоваться с профилактической целью при хирургических вмешательствах по поводу карциноидных опухолей. В сочетании с интерфероном-а октреотид может использоваться для лечения диссеминированных карциноидных опухолей - описана стабилизация и даже регрессия опухолевых очагов при проведении комбинированной терапии [41].

Прогноз пациентов с типичным карциноидом легких достаточно благоприятный, так как 5- и 10-летняя выжи­ваемость, по данным различных авторов, превышает 90%, а причиной смерти являются, как правило, интеркуррентные заболевания (табл.3). Наличие лимфогенных мета­стазов, как и при другой онкопатологии, является небла­гоприятным прогностическим фактором, однако все же превышает таковую при атипичном карциноиде, при соответствующей распространенности. Так, по данным N. Martini и соавт. [25], у наблюдавшихся пациентов с ти­пичным карциноидом и метастазами в регионарные лим­фатические узлы 5- и 10-летняя выживаемость соста­вили соответственно 92% и 76%.

Пациенты с атипичным карциноидом характеризуют­ся более высокой частотой лимфогенных метастазов на момент хирургического лечения, если оно возможно, а выживаемость достоверно ниже, чем при типичном карциноиде. Так, по данным исследования N. Martini и соавт. [24]    , 5- и 10-летняя выживаемость при наличии лимфо­генных метастазов составляет соответственно 60% и 24%.

Таким образом, при проведении многофакторного анализа основными факторами благоприятного прогноза у пациентов с карциноидными опухолями бронхолегоч­ной локализации является типичный характер карциноидной опухоли в сочетании с отсутствием лимфогенных метастазов на момент хирургического лечения. В то же время, размер опухоли более 3 см является отрицатель­ным прогностическим фактором [14, 18, 19].

К другим отрицательным прогностическим факторам относится наличие повышенного уровня РЭА на момент лечения [4].

Наличие других форм нейроэндокринных опухолей легких - крупноклеточного нейроэндокринного рака [ККНР] и МКРЛ - является синонимом неблагоприятно­го прогноза. Так, по данным различных исследований, в группе хирургического лечения ККНР отмечены лишь единичные наблюдения даже 2-летней выживаемости, что соответствует таковой при МКРЛ [12, 39]. Согласно на­блюдением за 29 пациентами с ККНР в Институте пато­логии Вооруженных Сил, актуариальная 5- и 10-летняя выживаемость составила соответственно 33% и 11% - до­статочно очевиднее признаки неблагоприятного прогно­за течения заболевания [9].

Карциноидные опухоли тимуса

Карциноидные опухоли тимуса впервые были выделе­ны из группы тимом лишь в 1992 г. T. Rosai и E. Higa. [33]. Это достаточно редкая локализация карциноидных опу­холей, причем, наиболее часто - более 90% случаев, встре­чается у молодых мужчин [43]. Как и в случае с карциноидными опухолями легкого, они имеют нейроэндокринное происхождение из проксимальных отделов первичной кишки, поэтому практически не сопровождаются разви­тием карциноидного синдрома, столь характерного для опухолей из медиальных отделов первичной кишки.

В дифференциальной диагностике карциноида тиму­са от истинных тимом обязательным является окраска на нейрон-специфическую энолазу (NSE). Также необхо­димо выполнить электронную микроскопию, позволяю­щую выявить крайне специфическую нейросекреторную зернистость. Причем, по мнению Н.Т. Райхлина и соавт. [2], электронная микроскопия подчас более информатив­на и имеет большее прогностическое значение, чем стан­дартная световая микроскопия, позволяя выявить ультраструктурные особенности опухоли.

Карциноидные опухоли тимуса наиболее часто выявля­ются при профилактическом обследовании. В случаях симптомного течения наиболее часто клиницист сталкивается с неспецифическими проявлениями: болью в грудной клет­ке, отдышкой и болью в надплечьях Часто присоединяют­ся неспецифические симптомы воспаления: слабость, ли­хорадка, ночные и профузные поты. Иногда у пациентов встречаются специфические эндокринологические симп­томы, в первую очередь синдром Кушинга.

С учетом течения карциноидных опухолей тимуса на основании наибольшего обобщенного опыта крупной клиники Mayo W.R. Wick и соавт. [44] выделили три типа течения:

1)  течение заболевания с повышением уровня АКТГ и развитием синдрома Кушинга;

2)   течение заболевания с проявлениями синдрома множественной эндокринной неоплазии I типа (МЭН-I - синдром Вермера), сочетающегося с гиперпаратиреоидизмом и опухолью поджелудочной железы;

3)   асимптоматическое течение.

На момент диагностики все опухоли характеризовались выраженной местной распространенностью и наличием лимфогенных метастазов в 73% наблюдений. С учетом отдаленных результатов лечения первая группа пациентов с наличием синдрома Кушинга характеризуется наихудшим прогнозом течения заболевания [12]. Схожие данные были опубликованы на основании 38-летнего периода наблюдения в Henry Ford Hospital (Detroit) [13]. Также карциноидные опухоли тимуса могут встречаться в структуре синдрома множественной эндокринной неоплазии II типа (МЭН-II) либо сочетаться с несахарным диабетом.

Таблица №3. 

Прогноз выживаемости пациентов с карциноидом легких

Методом выбора в лечении карциноидных опухолей тимуса является хирургический. Как и при других лока­лизациях опухоли, прогностическую значимость име­ет радикальность выполненного вмешательства в соче­тании с распространенностью процесса на момент ле­чения и характеристиками самой опухоли. Лучевая и хи­миотерапия самостоятельного значения в лечении за­болевания не имеют и используются либо с адъювант­ной или дополнительной целью либо для симптомати­ческого воздействия на неудалимую или рецидивную опухоль в случае противопоказаний к хирургическому лечению [47].

В крайне редких случаях в ткани вилочковой железы может возникать мелкоклеточный (овсяноклеточный) рак внелегочной локализации [32]. Эти опухоли также имеют нейроэндокринную дифференцировку и относят­ся к АПУД-омам. В этом случае прогноз заболевания ха­рактеризуется лишь распространенностью опухоли на момент диагностики.

Заключение

Карциноидные опухоли бронхолегочной локализации - это медленнорастущие опухоли, характеризующиеся достаточно хорошим прогнозом, даже в случае наличия регионарных лимфогенных метастазов, при условии адекватного хирургического лечения. Адекватный харак­тер хирургического лечения при условии хорошего ло­кального контроля способен максимально улучшить про­гноз течения заболевания и удлинить ремиссию. В то же время, наиболее злокачественная форма нейроэндокрин­ной опухоли легкого - мелкоклеточный рак a priori оп­ределяет неблагоприятный прогноз течения заболевания.

Методом выбора в лечении опухолей нейроэндокрин­ного происхождения является по большей части хирур­гический, однако, в случае системой распространеннос­ти заболевания повышается роль консервативного лече­ния с применением широкого спектра препаратов, в том числе а-интерферона и октреотида, как с лечебной, так и с симптоматической целью.

Отдельную группу представляют карциноидные опу­холи тимуса, характеризующиеся неблагоприятным про­гнозом течения заболевания, даже в случае хирургичес­кого лечения.